En su tercer viaje, Colón, ya enfermo, afronta numerosos levantamientos y rebeliones. Pero el hombre que la Corona le envía para ayudarle a gobernar acaba reemplazándole y obligándole a retornar a Castilla como un delincuente. Tras ser perdonado por los reyes, regresa a las Indias para cumplir su sueño de llegar a China. Francisco Niño vuelve a ser testigo de esta historia mientras persigue el amor de Luna Nueva. Cuando el joven por fin consigue su felicidad, Colón, el gran navegante que entregó a España un nuevo continente, muere olvidado por todos.
La novela El ocaso del gran navegante cierra la trilogía Los viajes de Colón; los otros dos títulos que la componen son: La otra orilla y Memorias del segundo viaje de Colón, nº 12 y 118 de la colección Espacio Abierto.